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El edificio central de museo era el antiguo Hospital de San Carlos, construido en el siglo XVIII bajo la dirección de José de Hermosilla y Francesco Sabatini. Desde su origen hasta la actualidad ha sufrido diversas renovaciones y ampliaciones (son espacios complementarios el Palacio de Velázquez, el Palacio de Cristal, ambos en el Parque del Retiro, y la Abadía de Santo Domingo de Silos, en Silos, Burgos).
Cronológicamente sus colecciones son una ampliación de las del Museo del Prado, abarcando del siglo XIX hasta la actualidad. Se marcó como delimitación el año del nacimiento de Picasso: 1881. Cuenta con excelentes colecciones de Picasso y Dalí, siendo su cuadro más conocido el Guernica.